Morricone jest znany przede wszystkim z muzyki do licznych filmów, takich jak np. „Pewnego razu w Ameryce”, "Misja", “Kino Paradiso”, “Zawodowiec”, “Django”, czy „Nienawistna ósemka”. Skomponował ścieżki dźwiękowe do ponad 500 produkcji filmowych i audycji, wśród których 60 filmów otrzymało różnego rodzaju nagrody. Nagrał także ok. 100 utworów symfonicznych. Za swoją twórczość był wielokrotnie nagradzany, m.in. dwoma Oskarami, w tym w 2017 roku za całokształt twórczości. W 2019 r. otrzymał Złoty Medal Pontyfikatu papieża Franciszka. Sprzedano ponad 70 mln płyt z jego muzyką.
Ennio Morricone dwukrotnie odwiedził i koncertował w Polsce w 2007 i 2012 r. We wrześniu 2012 r. został wyróżniony medalem Papieskiej Rady ds. Kultury „Per Artem ad Deum”, który odebrał podczas targów „SacroExpo” w Kielcach. Otrzymał go „za geniusz tworzenia kameralności, nacechowanej liryzmem i prostotą przez wydobywanie dźwięków, które kocha cały świat”.
Podczas gali połączonej z koncertem pt. „Między niebem a ziemią” z udziałem przewodniczącego Papieskiej Rady ds. Kultury kard. Gianfranco Ravasi, maestro Morricone mówił o inspiracjach osobą i nauczaniem Jana Pawła II, o filmach dedykowanych Karolowi Wojtyle i Janowi Pawłowi II, które ilustrował muzycznie.
Pracując nad muzyką filmową odkryłem polskiego papieża i cierpienia, jakie wraz z nim przeżył naród polski
– zauważył Morricone, który skomponował muzykę do dwuodcinkowego fabularnego filmu telewizyjnego "Karol - historia człowieka, który został papieżem". Film powstał w 2005 roku, według scenariusza na podstawie książki "Storia di Karol" Gian Franco Svidercoschiego, znanego watykanisty polskiego pochodzenia.
Z kolei w czerwcu 2007 r. kompozytor wystąpił w Krakowie z nadzwyczajnym koncertem oratoryjnym "Pieśń o Bogu ukrytym", który uświetniał obchody 750-lecia lokacji miasta. Kantata pt. "Pieśń o Bogu ukrytym", jest oparta na 19 tekstach poetyckich i fragmentach nauczania Jana Pawła II, m.in. homilii w kościele św. Jana na Lateranie, przemówienia do młodzieży w Paryżu, słów skierowanych w Rzymie do europejskich intelektualistów. Sama "Pieśń o Bogu ukrytym" to tytuł utworu Karola Wojtyły z 1944 roku. Prawykonanie kantaty odbyło się 3 marca 2007 r. w Auditorium Conciliazione w pobliżu Watykanu.
Morricone skomponował także jedną mszę - "Missa Papae Francisci", którą zadedykował papieżowi Franciszkowi. Jej prawykonanie miało miejsce w czerwcu 2015 w kościele księży jezuitów Del Gesu w centrum Rzymu.
W wywiadzie dla mediolańskiego dziennika „Corriere della Sera” kompozytor ujawnił wtedy, że osobiście przekazał partyturę papieżowi.
Jego współpracownicy oddalili się i zostawili nas samych. Z wrażenia nie byłem w stanie nic powiedzieć. On milczał i też nic nie mówił, patrzył na mnie, czekał. Tak przez długich pięć minut. Nie wiem, czy o mnie słyszał, oczywiście nie pytałem go o to
- wyznał Ennio Morricone i wyraził swoją opinię o papieżu Bergoglio:
Ten papież jezuita jest nadzwyczajny ze względu na swoja prostotę, jak i na to, że eliminuje ideę władzy Kościoła.
W Mszy autor dwukrotnie wykorzystał motyw muzyki do filmu „Misja” z 1986 r. w reżyserii brytyjskiego reżysera Rolanda Joffe, co uzasadniał faktem, że opowiadał on o jezuickich redukcjach w Paragwaju.
W wywiadzie Morricone ubolewał nad zaniedbaniem przez Kościół muzyki sakralnej na rzecz „brzdąkania na gitarach”, jak to określił. Wyraził przekonanie, że talent, któremu zawdzięcza swój sukces, jest darem Bożym.
Z kolei w wywiadzie dla Radia Watykańskiego z 2007 r. powiedział:
Nie wiem, czy Najwyższy ma coś wspólnego z tym, co robię. Tak naprawdę w obliczu wielkich tajemnic, ludzkiej duchowości i mistycyzmu, są to rzeczy maleńkie. Nie wiem więc, czy Najwyższy ma z tym coś wspólnego. Dar Boży to przede wszystkim posiadanie talentu.
Morricone zgodził się z opinią, że udaje mu się łączyć kompozycję z duchowością.
Wiele osób ma mnie za autora mistycznego. Nawet kiedy piszę muzykę rozrywkową twierdzą, że mam w duszy sacrum
- mówił kompozytor.
Za swój najlepszy utwór pisany dla kina uważał on muzykę do filmu "Misja". Zapytany o chorał gregoriański Morricone odpowiedział, że ma on fundamentalne znaczenie i wyraził ubolewanie, że został on usunięty z liturgii.
Na zakończenie wywiadu kompozytor ujawnił, że jest człowiekiem wierzącym i praktykującym katolikiem.
Morricone skomponował także hymn na Jubileusz Roku 2000. Pierwsze wykonanie utworu odbyło się w lipcu 1999 r. Odpowiadając na pytanie, co skłoniło go do napisania tego dzieła, Morricone powiedział:
Sacrum jest wielką inspiracją dla wierzącego muzyka. Co więcej, jest to powrót do przeszłości, gdyż muzyka narodziła się jako dialog z Bogiem.